Texte extrait de La Lettre de l'Espace éthique HS n°2, Les tests génétique : grandeur et servitude. Ce numéro de la Lettre est disponible en intégralité en suivant le lien situé à la droite de la page.

Peut-on éviter de passer du statut de sujet porteur à celui de personne malade ? La question posée concerne les personnes apparentées à un patient dont la pathologie évoque cliniquement une maladie génétique constitutionnelle et chez lequel, parce que le gène responsable (ou les gènes) est connu, une analyse génétique a été proposée qui aboutit à l'identification d'une mutation, dont le caractère délétère est indiscutable.
Cette question a trait aux apparentés, ayant sollicité un test génétique présymptomatique, qui a révélé la présence de la mutation familiale en l'absence de symptomatologie. Le bénéfice d'un diagnostic génétique pré-symptomatique peut être apprécié sur deux plans. L'un concerne les caractéristiques génétiques de la maladie : il consiste en l'évaluation du risque dans une telle situation et doit alors considérer l'expression de la mutation dans sa variabilité, ainsi que l'existence d'éventuelles corrélations génotype-phénotype. L'autre, concerne le pronostic évolutif : il doit estimer l'efficacité du dépistage proposé, en termes de sensibilité, le gain d'un diagnostic précoce sur le traitement et l'acceptabilité de la prise en charge dans sa globalité.

Maladies prédisposant aux tumeurs

Avec les exemples qui vont être développés, je me situerai dans le cadre de maladies prédisposant aux tumeurs. Ce sont, dans leur grande majorité, des maladies héréditaires à transmission autosomique dominante et à pénétrance élevée.

Actuellement, environ 25 gènes connus entraînent, en cas de mutation constitutionnelle, un risque très élevé de cancer. La particularité de ces mutations est que le tissu-cible est exceptionnellement unique, qu'il très variable d'un gène à l'autre et d'une mutation à l'autre (cf. tableau). Dans de rares cas, une corrélation de certaines mutations avec une manifestation particulièrement sévère, ou au contraire atténuée de la maladie, a pu être démontrée. Pour une affection donnée, les gènes identifiés ne rendent jamais compte de la totalité des cas. Schématiquement, ces maladies peuvent être subdivisées en trois catégories selon que le risque tumoral est élevé uniquement à l'âge adulte ou au contraire dès l'enfance, et ce, de manière systématique ou occasionnelle.

Maladies avec un risque élevé à l'âge adulte

Le syndrome HNPCC est expliqué dans 60 % des cas par une mutation constitutionnelle du gène MSH2 ou MLH1, très rarement PMS2 ou MSH6. Dans ces cas, les tumeurs sont caractérisées par une instabilité génomique. Le risque pour Les personnes porteuses d'une mutation, présentent le risque de développer un cancer
dont les plus fréquents touchent : le côlon (plus de 90 % avec un risque de second cancer sur le colon restant de 40 %), de l'endomètre (48-62 %), de l'estomac (19 %), des voies biliaires (18 %), des voies urinaires (10 %) et des ovaires (9 %).

Il n'existe pas de point chaud de mutations, ni de corrélation génotype-phénotype. Le dépistage et le traitement proposés consistent en une coloscopie complète tous les 2 ans, dès l'âge de 25 ans et sans limite de fin, avec une colectomie totale dès la première lésion (cancer ou adénome > 1 cm), avec anastomose iléorectale si la lésion est colique et avec anastomose iléo-anale si la lésion est rectale. Elle est complétée dans le même temps par une gastroscopie qui sera interrompue en cas d'intervention chirurgicale colique, s'il n'y a pas de cancer gastrique dans la famille. Enfin, sera réalisé chez la femme un examen gynécologique annuel, dès l'âge de 30 ans : hystéroscopie souple ou hystérosonographie, biopsies dirigées, échographie et dosage du CA125. Une hystérectomie et/ou une ovariectomie sera pratiqée au moindre doute.

L'efficacité de cette prise en charge reste à démontrer. Elle n'évite pas l'apparition de la maladie, mais permet sa détection à un stade suffisamment précoce pour qu'elle puisse être guérie. Reste à évaluer son acceptabilité. Il s'agit d'une maladie dont la fréquence (1-2 ‰) pose un problème de santé publique.